28156

بررسي اثرات دما بر بارگذاري و رهايش داروهاي ضد سرطان در چارچوب‌هاي آلي فلزي بر پايهZr و بتاسيكلودكسترين به روش شبيه‌سازي ديناميك مولكولي

دكتري تخصصي (PhD)

شيمي- شيمي آلي

1393

1401/12/20

محمدقربان دكامين - سيد مجيد هاشميان زاده

محمدرضا نعيمي جمال

دانشكده شيمي

در اين پژوهش با بهره‌گيري از شبيه‌سازي ديناميك مولكولي، مراحل بارگذاري و رهايش داروهاي ضدسرطان تموزولومايد ، آلندرونات و 5-فلوراوراسيل در درون حفره‌هاي UiO-66 و همچنين بتاسيكلودكسترين به‌عنوان نانو‌ حامل انجام شد. با بررسي نتايج داده‌ها در مرحله بارگذاري بر روي UiO-66 مشخص شد كه TMZ به لحاظ ترموديناميكي (انرژي برهم‌كنش منفي‌تر) تمايل بيشتري براي بارگذاري در داخل حفره‌هاي UiO-66 نسبت به ساير داروهاي مورد مطالعه، از خود نشان مي‌دهد. مطالعه چگالي دو بعدي نشان داد كه همه داروها عمدتاً روي مراكز فلزي بارگذاري مي‌شوند. TMZ و Ald در مراكز داخلي‌تر بارگذاري شدند. در مرحله رهايش، داروي 5-FU بيشترين فاصله را از مركز جرم UiO-66 و مثبت‌ترين انرژي (Drug/UiO-66) را نسبت به ساير داروها دارد. مطالعه چگالي دو بعدي نيز نشان داد كه تمام داروها از مراكز فلزي آزاد مي‌شوند. چگالي داروها در سيستم‌ها به‌دليل افزايش فاصله از مركز جرم UiO-66 و مثبت‌تر شدن ميزان انرژي‌ برهم‌كنش بين داروها و نانوحامل، كاهش مي‌يابد. نتيجه اينكه در مرحله بارگذاري، داروي TMZ به لحاظ ترموديناميكي ( انرژي برهم‌كنش منفي‌تر) بارگذاري مطلوبتري درون حفرات UiO-66 نسبت به دو داروي ديگر داشته و در مرحله رهايش مشاهده شد كه 5-FU از لحاظ ديناميكي (فاصله زماني كوتاه‌تر) و از لحاظ ترموديناميكي (انرژي برهم‌كنش مثبت‌تر) نسبت به دو داروي ديگر رهايش مطلوب‌تري داشته است. در ادامه به منظور بررسي بيشتر اثر بخشي داروهاي ذكر شده در درمان سرطان، بتاسيكلودكسترين βCD به عنوان نانوحامل مناسب ديگر انتخاب و مشخص شد كه انرژي تعيين كننده در بارگذاري همه داروها در داخل حفره βCD از نوع واندروالس بوده و به لحاظ ترموديناميكي بيشترين تمايل براي برهم‌كنش مربوط به Ald با (kJ/mol -136/5) مي‌باشد كه به‌نوبه خود به دليل وجود اتم‌هاي حجيم و باردار فسفر و اكسيژن است، اگرچه TMZ نيز از لحاظ ترموديناميكي با ميزان انرژي معادل (kJ/mol -92/115) تمايل بسيار بالايي براي بارگذاري در داخل حفرات βCD از خود نشان داد. تجزيه و تحليل پيوندهاي هيدروژني نشان داد كه Ald داراي بيشترين پيوند هيدروژني (1/97) با بالاترين نيمه عمر (ps 3/13) با βCD بود. بررسي ريشه ميانگين مربعات افت و خيز (RMSF) نشان داد كه تمام داروها ساختار نسبتا صلبي دارند و اين صلب بودن را در حين بارگذاري در حفره βCD حفظ مي‌كنند و در اين بين انعطاف Ald مقداري جزئي بيشتر از 5-FU و TMZ بود. مساحت دهانه هيدروكسيل اوليه بتاسيكلودكسترين در تمام سيستم‌هاي حاوي دارو نسبت به سيستم مرجع ( فاقد هر گونه دارو) كاهش يافت كه اين امر ناشي از برهم‌كنش‌هاي جاذبه‌اي داروها با اكسيژن در دهانه هيدروكسيل اوليه بود. مخصوصا اين مورد براي آن دسته از داروها مانند TMZ و 5-FU كه توانستند تا انتهاي دهانه هيدروكسيل اوليه βCD نفوذ كنند، مشهود بود.

1402/01/15

Investigating the effects of temperature on the loading and release of anticancer drugs in Metal Organic FrameWorks based on Zr and βeta-cyclodextrin by molecular dynamics simulation method

3/10/2024 12:00:00 AM

In this study, by using molecular dynamics simulations, the loading and release steps of the anti-cancer drugs Temozolomide, alendronate and 5-fluorouracil inside UiO-66 cavities and beta-cyclodextrin as nanocarriers Kelvin were performed. Examining the results of the data at the loading stage on UiO-66, it was found that thermodynami-cally (more negative interaction energy), TMZ shows a greater tendency to load in-side the cavities of UiO-66 than other studied drugs. The two-dimensional density study showed that all drugs are loaded mainly on metal centers. TMZ and Ald were loaded in more internal centers. In the release phase, 5-FU has the longest distance from the center of mass of UiO-66 and the most positive energy (Drug / UiO-66) compared to other drugs. The two-dimensional density study also showed that all drugs are released from metal centers. The density of drugs in the systems decreases due to the increase in the distance from the center of mass of UiO-66 and the more positive interaction energy between the drugs and the nanocarrier. As a result, in the loading phase, the TMZ drug had a more favorable loading inside the UiO-66 cavi-ties in terms of thermodynamics (more negative interaction energy) than the other two drugs, and in the release phase, it was observed that 5-FU dynamically (shorter time interval) and in terms of Thermodynamic (more positive interaction energy) had a more favorable release than the other two drugs. In the following, in order to further investigate the effectiveness of the mentioned drugs in cancer treatment, beta-cyclodextrin )βCD( was chosen as another suitable nanocarrier and it was found that the determining energy in loading all drugs inside the cavity of βCD is of van der Waals type and in terms of thermodynamics, the most tendency for interaction and it is related to Ald with (-136.5 kJ/mol), which in turn is due to the presence of bulky and charged phosphorus and oxygen atoms, although TMZ is also thermodynamically with an equivalent energy (-92.115 kJ/mol) tendency showed a high loading inside βCD cavities. Hydrogen bonds analysis showed that Ald had the most hydrogen bond (1.97) with the highest half-life (3.13 ps) with βCD. Root mean square (RMSF) analysis showed that all drugs have a relatively rigid structure and maintain this rigidity during loading in the βCD cavity, while the flexibility of Ald was slightly higher than 5-FU and TMZ. The area of the primary hydroxyl opening of β-cyclodextrin in all drug-containing systems was reduced compared to the reference system (without any drug), which was caused by the attractive interactions of drugs with oxygen in the initial hydroxyl opening. This was especially evident for those drugs such as TMZ and 5-FU that were able to penetrate to the end of the primary hydroxyl opening of βCD.

نانوحامل‌ها , شبيه‌سازي ديناميك مولكولي , سيستم‌هاي تحويل دارو , داروهاي ضدسرطان , بارگذاري و رهايش داروها

Nanocarriers , Molecular Dynamics simulation , Drug Delivery Systems , Anticancer Drugs , drug loading and Release

Tahere Borooshaki

Dr. Dekamin