20082

۲۰۰۸۲

مطالعه نظري دارورساني بر پايه پليمر براي تركيبات دارويي مورد استفاده در بيماري آلزايمر

دكتري تخصصي

شيمي فيزيك

۹۲-۹۷

۱۳۹۷/۱۱/۱۷

دكتر سيد مجيد هاشميان زاده

شيمي

آلزايمر، يك بيماري سيستم عصبي مركزي پيش¬رونده است كه در دهه¬ي اخير، رشد روزافزوني در ميان جوامع بشري پيدا كرده است لذا در حوزه¬ي درمان، لزوم بررسي فرايند دارورساني بر پايه¬ي عبور از سد خوني-مغزي اهميت دوچنداني پيدا كرده است. بر اين اساس، در اين رساله فرايند بارگذاري دارو در دارورساني به¬واسطه¬ي نانوحامل¬هاي پليمري پلي بوتيل سيانواكريلات (PBCA) و كيتوسان از ديدگاه شبيه¬سازي ديناميك مولكولي مورد مطالعه و بررسي قرار گرفته است. در اين پروژه، با تكيه بر مدل¬سازي طول زنجيره¬ي پليمري و فرايند پليمريزاسيون امولسيوني، كپسوله شدن و تجمع مولكول¬هاي دارويي در محيط آزمايشگاهي (In vitro) و محيط بدن (In vivo) ارزيابي شده است. در گام اول، شبيه¬سازي زنجيره¬ي پليمري PBCA و مطالعه¬ي نانوحامل PBCA در بارگذاري مولكول¬هاي دارويي ريواستيگمين نشان داد كه زنجيره¬ي پليمري گزينش شده بر پايه¬ي رفتار تجربي با 60 واحد مونومري، به‌صورت كروي تجمع مي¬يابد لذا ارزيابي پارامترهاي مختصاتي سيستم اعم از شعاع ژيراسيون پليمر و فاصله¬ي تعادلي مركز جرم مولكول¬هاي دارويي و پليمرهاي PBCA و كيتوسان ، مي‌تواند به¬عنوان معياري بر رصد ميزان بارگذاري دارو و ظرفيت كپسوله شدن دارو عمل كند. براين اساس، مطالعات شبيه-سازي نشان داد كه با افزايش غلظت مولكول¬هاي دارويي، ظرفيت اشباع پليمر ثابت مي¬ماند و مولكول¬هاي دارويي مازاد بر سطح پليمر جهت¬گيري كرده و روند بارگذاري دارو با الگوي تجربي آزادسازي دارو در محيط In vitro و In vivo همخواني دارد. از سوي ديگر، در اين مطالعه از تحليل پارامترهاي متفاوتي نظير انرژي برهم¬كنش درون‌مولكولي يا بين‌مولكولي زنجيره¬ي پليمري و مولكول¬هاي دارويي، ضريب نفوذ مولكول¬هاي دارويي در نانوحامل، پارامتر برهم¬كنش فلوري-هوگينز و انرژي آزاد گيبس براي تحليل رفتار مولكول¬هاي دارويي و زنجيره¬ي پليمري استفاده شد. نتايج اين تحليل نشان مي¬دهند كه برهمكنش¬هاي درون‌مولكولي زنجيره¬هاي پليمري در فرايند درهم¬تنيدگي و تجمع زنجيره¬هاي پليمري بر برهمكنش¬هاي بين‌مولكولي دارو و پليمر غلبه كرده و باعث كپسوله شدن دارو تا حد ظرفيت مشخص در نانوحامل PBCA مي¬شوند. در گام دوم شبيه¬سازي، رفتار زنجيره¬ي پليمري كيتوسان در حمل مولكول¬هاي دارويي دونپزيل و ريواستيگمين مورد مطالعه قرار گرفت. در اين راستا، نتايج شبيه¬سازي نشان داد كه برخلاف مولكول دارويي دونپزيل، در حمل داروي ريواستيگمين، از تمايل زنجيره¬ي پليمري به تجمع و درهم¬تنيدگي كاسته شده و در محيط In vitro مولكول¬هاي دارويي نيز بر روي سطح پليمر كيتوسان تجمع مي¬يابند. اين موضوع باعث كاهش ماكزيمم ظرفيت بارگذاري مولكول¬هاي دارويي ريواستيگمين نسبت به دونپزيل مي-شود كه با نتايج تجربي همخواني دارد. بر اين اساس، تحليل پارامترهاي ضريب نفوذ مولكول¬هاي دارويي و انرژي بين‌مولكولي و درون‌مولكولي گونه¬هاي حاضر در سيستم نشان دادند كه در محيط In vitro با توجه به رفتار تجمعي كروي پليمر كيتوسان، مولكول¬هاي دارويي دونپزيل در حد ظرفيت پليمر كيتوسان كپسوله مي¬شوند و محيط يوني تأثيري بر رفتار زنجيره¬ي پليمري و به‌تبع آن، بارگذاري مولكول¬هايي دارويي ندارند. ازسوي ديگر، در پي باز شدن زنجيره¬ي حامل مولكول دارويي ريواستيگمين در محيط يوني به¬دليل برهم‌كنش‌هاي دافعه¬اي، مولكول¬هاي دارويي آزادي عمل بيشتري پيدا كرده و بر روي سطح پليمر تجمع مي¬كنند.

1397/12/05

Theoretical study of polymer-based drug delivery for pharmaceutical compounds used to treat Alzheimer's disease (AD)

2/23/2021 12:00:00 AM

Alzheimer disease causes to central nervous system disorder. One of the challenges in the treatment of this disease is to deliver the drug molecules through the BBB (blood brain barrier). According to this thesis, drug loading process in nanocarriers of PBCA (poly n-butyl cyanoacrylate) and chitosan is investigated by molecular dynamics simulation. In summary, accumulation of polymer chain and encapsulation of drug molecules were evaluated individually in two part by relying on modeling of polymer chain length and emulsion polymerization process. In the first study, MD simulations was used to investigate the behavior of the drug rivastigmine and its carrier so-called poly (n-butyl cyanoacrylate) in the encapsulation process. Polymer modeling, and subsequently the emulsion polymerization model, were applied to analyze drug release in vitro and to justify rivastigmine transport across the BBB and polymer agglomeration. On the other hand, suitable polymer chain length, encapsulation method, polarity between polymer and drug structure, and finally, pattern of drug released in vitro and in vivo were investigated to analyze the behavior of drug and polymer accurately. Maximum drug loading was determined based on the modeling of drug encapsulation and comparison of the radius of gyration of polymer (Rg) and distance between center of masses (COMs) of rivastigmine molecules and polymer in equilibrium condition (Å). With the aim of better understanding of drug release, we calculated the Flory–Huggins interaction parameter, diffusion coefficient, and intermolecular interaction energy. The results reveal that more drug molecules remain on the surface of the polymeric structure, with increasing the concentration of rivastigmine molecules, but the number of encapsulated drug molecules inside of the polymer remains constant. Also, calculated values of Gibbs free energy indicated that intramolecular interactions of the polymer chain overcome the intermolecular interactions between polymer and drug. Therefore, any extra loading of drug resulted in accumulation on the polymer surface. In the second step, MD simulation was employed to scrutinize behavior of chitosan nanoparticles (CS-NPs) as a nanocarrier for donepezil and rivastigmine drug molecules. Accordingly, modeling of CS-NPs was carried out based on experimental method (i.e., spontaneous emulsifications). The comparison of Rg of chitosn and equilibrium distance (r) of donepezil molecules indicated that CS-NPs is spherically agglomerated before and after addition of ions. However, the behavior of CS-NPs as carrier of rivastigmine molecules changed after addition of ions. The use of CS-NPs length in three dimensions (xyz) and the nearest distance of COM of drug molecules relative to the CS-NPs (rd) demonstrate that entanglement of polymer chains is decreased. Furthermore, behavior of the polymer is confirmed by intra- and/or inter-molecular interactions analysis of components of systems (i.e., CS-NP, drug molecules and ions) and diffusion coefficients of drug molecules. In this regard, the slope of MSD curve versus time is sharply increased in presence of ions in rivastigmine systems due to opening of polymeric chains and release of some of drug molecules. Therefore, drug loading capacity in CS-NPs is decreased in rivastigmine systems relative to donepezil systems. This assessment showed good agreement between results of MD and others experimental work.