21182

21182

شبيه سازي ديناميك مولكولي كوپليمر بلوكي با قابليت كاربرد در پوشينه كردن دارو

دكتري

مهندسي شيمي

1393-1398

1398/07/15

دكتر محمد رضا مقبلي

دكتر سوسا جوان نيكخواه

مهندسي شيمي، نفت و گاز

در اين رساله قابليت پوشينه سازي داروي ضد سرطاني دوكسوروبيسين (DOX) با كوپلمير بلوكي آمفي فيليك پلي {γ-2-2]-(2 متوكسي اتوكسي) اتوكسي[ اتوكسي-ε-كاپرولاكتون} (PMEEECL) و پلي (β-آمينو استر) (PAE) حساس به دما و pH توسط ابزار شبيه سازي ديناميك مولكولي (MD) مورد تحقيق قرار گرفت. براي اين منظور، ابتدا ويژگي ها و رفتار ديناميكي پليمر حساس به دماي PMEEECL با طول 20 واحد تكراري با شبيه سازي ديناميك مولكولي بررسي شد. نتايج شبيه سازي در چهارچوب شعاع چرخش Rg، مشخصه برهم¬كنش فلوري-هاگينز χ و انرژي برهم¬كنش PMEEECL و مولكول¬هاي آب، دماي حلاليت بحراني پاييني (LCST) و يا دماي انتقال كويل به گلبول (Tcg) نزديك به دماي 320 كلوين بدست آمد كه با مقدار نتايج آزمايشگاهي بسيار نزديك است. سپس اثر درجه پليمريزاسيون اليگومر PMEEECL بر مقدار Tcg مورد مطالعه قرار گرفت. مطابق نتايج بدست آمده از شبيه سازي، با كاهش طول زنجير اليگومر دماي بحراني آن كاهش يافت. علت اين امر مي¬تواند مربوط به آبدوست بودن شاخه جانبي اليگومر PMEEECL باشد كه با كاهش طول، باعث كاهش دماي بحراني اليگومر مي¬شود. در اين اليگومر شاخه جانبي كه قسمت آب¬دوست اليگومر مي¬باشد عامل اصلي در ايجاد رفتاري كويل به گلبول شدن مي¬باشد. به منظور پوشينه كردن دارو ، بلوك آب گريز و حساس به pH پلي (β-آمينو استر) (PAE) به بلاك اوليه PMEEECL با بيست واحد تكراري جهت ساخت كوپليمر بلوكي و تشكيل مايسل در محيط آبي اضافه شد. از آنجايي كه اضافه كردن بلاك آب¬گريز بر روي دماي بحراني PMEEECL تاثيرگذار است، اثر طول زنجير آب¬گريز بر روي اين دما مورد بررسي قرار گرفت. مطابق نتايج بدست آمده مقدار Tcg براي كوپليمر PMEEECL20-block-PAEM براي تعداد واحد تكراري M با مقادير 5، 10 و 15 به ترتيب 315، 305 و 300 كلوين بدست آمد. در نتيجه با افزايش طول زنجير بلوك آب¬گريز، رسيدن به دماي بحراني در دماهاي كمتري رخ مي¬دهد. سپس با توجه به مقادير درجه پليمريزاسيون بلوك PAE، با استفاده از شبيه سازي دانه درشت (CG) مورفولوژي و شكل مايسل مورد بررسي قرار گرفت كه با تغيير آن اشكال كروي، استوانه¬اي و دو لايه¬اي بدست آمد. در ادامه از مايسل كروي PMEEECL20-PAE5 به علت مناسب بودن دماي كويل به گلبول آن در كاربردهاي دارو رساني جهت پوشينه سازي مقادير مختلفي از داروي ضد سرطان دوكسوروبيسين (DOX)، 1، 5 و 10 درصد وزني كوپليمر بلوكي، استفاده شد. با افزايش غلظت دارو از 1 به 10 درصد وزني كوپليمر بلوكي، مكان داروي پوشينه شده از سطح مشترك هسته و پوسته مايسل به داخل هسته و روي پوسته مايسل منتقل مي¬شود. همچنين اثر pH نيز با تئوري ميدان خود سازگار (SCF) مورد بررسي قرار گرفت كه نتايج آن نشان دهنده فروپاشي مايسل در pH هاي كمتر از 4/5 بود. بنابراين تحقيق حاضر مي تواند زمينه ساز بررسي آتي به منظور بهينه سازي ساير مشخصه¬هاي دارورساني به سلول¬هاي سرطاني باشد.

1398/07/22

Molecular Dynamics Simulation of Block Copolymer and Its Application in Drug Encapsulation

10/7/2022 12:00:00 AM

In this thesis, the capability of anticancer drug, in tis case Doxurobicin (DOX), with block copolymer including poly{γ-2-[2-(2methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy-3-caprolactone} (PMEEECL) and poly(β-amino ester) (PAE) which is responsive to both temperature and pH has been studied by means of molecular dynamics (MD) simulations. In this regard, PMEEECL with 20 repeating units in order to meet the experimental results was firstly performed by all-atom MD simulations. The lower critical solution temperature (LCST) or coil-to-globule transition temperature (Tcg) of PMEEECL was calculated around 320 K which is in good agreement with experimental results. Then, the effect of PMEEECL oligomer length was studied by all-atom MD simulation and the results showed transition temperature reduction by decreasing the repeating unit. Also, for pentamer there was no observable coil-to-globule transition by MD simulations. In order to DOX encapsulation, block copolymer which PAE was selected as the pH-sensitive polymer was used. As could be anticipated, adding hydrophobic block, i.e. PAE, changed the transition temperature of block copolymer PMEEECL20-PAEM and therefore the length of PAE block was altered from 5 to 15. The transition temperature of this block copolymer was achieved 315, 305, and 300 K for M = 5, 10, and 15, respectively. To study the micellization process, coarse-grained (CG) technique was performed, in this case MARTINI CG force field. In this section, we firstly investigated the morphology and straucture of amphiphilic micelle of PMEEECL20-PAEM with M = 5, 10, and 15 by CGMD simulations which spherical, cylindrical and bilayer micelles formed, respectively. Finally, by changing the concentration of DOX from 1 to 5 and 10 wt% of spherical micelle, the encapsulation process was investigated by CGMD simulations. The thermo-responsive behavior of PMEEECL-PAE block copolymer was studied by all-atom MD simulations and the effect of pH was studied by the self-consistence filed (SCF) theory which showed the transition temperature at 315 K and demicellization at pH lower than 5.4. These values confirmed that PMEEECL-PAE block copolymer is suitable for drug delivery application for cancer tumors.