23841

شبيه‌سازي ديناميك مولكولي و دانه‌درشت سامانه‌هاي رهايش كنترل شده دارو بر پايه مايسل‌هاي غيركروي - كوپليمرهاي قطعه‌اي دوگانه‌دوست - پلي(اتيلن گليكول) و پلي(كاپرولاكتون)

دكتري

مهندسي شيمي - پليمر

1399

1399

محمدرضا مقبلي

ويليام گودارد

مهندسي شيمي

چكيده در اين پژوهش، از شبيه­سازي ديناميك مولكولي بعنوان ابزاري جهت پيش­بيني خواص و ساختار مايسل­هايي كه از خودتجمعي كوپليمرهاي قطعه ­اي در محلول ايجاد مي­شوند، استفاده شده است. به اين منظور، ابتدا براي هريك از هموپليمرهاي پلي(اتيلن گليكول) (PEG) و پلي(ε-كاپرولاكتون) (PCL) و همچنين كوپليمرهاي قطعه ­اي PEG-b-PCL و PEG-b-PBO-b-PCL پارامترهاي ميدان­هاي­ نيروي درشت دانه[1] توسعه داده شد. كاربرد هريك از اين ميدان­هاي نيرو با تشكيل انواع ساختارهاي مايسلي از 250 زنجيره كوپليمرهاي قطعه ­اي بر پايه PEG-b-PCL و PEG-b-PBO-b-PCL (با نسبت­هاي مختلف بخش آبدوست به بخش آبگريز)، در آب و در طي زمان 2 ميكروثانيه شبيه ­سازي ديناميك مولكولي، مورد بررسي قرار گرفت. در اين تحقيق بمنظور تعيين دقيق پارامترهاي غيرپيوندي ميدان نيروي دانه درشت، از محاسبات مكانيك كوانتوم استفاده شد. شكل تابع پتانسيل دانه درشت مطابق تابع پتانسيل دانه درشت MARTINI انتخاب گرديد از اينرو از كدهاي استاندارد براي شبيه­ سازي ديناميك مولكولي همچون GROMACS استفاده شد. مطابق نتايج بدست آمده، پارامترهاي دانه­ درشت حاصل بخوبي خواص ساختاري هريك از هموپليمرها را همچون شعاع چرخش[2] (Rg) و فاصله­ ي انتها-به-انتها[3] (h) و همچنين خواص سطوح حدفاصل[4] هريك از پليمرها با سطح آب و هوا را بازتوليد كرد. اين مدل همچنين قابليت توصيف دقيق خواص ساختاري هريك از سامانه ­هاي مايسلي و همچنين فرآيند خودتجمعي، پوشينه كردن دارو و پايداري ترموديناميكي آنها در محيط آبي را دارا مي ­باشد.­ نتايج شبيه ­سازي دانه درشت نشان داد كه كوچكترين سامانه مايسلي برپايه كوپليمر قطعه ­اي PEG23-b-PCL9  يك مايسل شبه-كروي را در سامانه بوجود مي­ آورد كه در طول مدت شبيه­ سازي پايدار باقي مي­ماند. اين سامانه قابليت پوشينه كردن داروي ضدسرطان آبگريز DOX (دوكسوروبيسين) در هسته مايسلي با بازده 8/14% و ظرفيت 5% را دارد. همچنين براساس نتايج شبيه­سازي دانه درشت سامانه­ هاي كوپليمري دوقطعه ­ا­ي و سه­ قطعه ­اي مشاهده شد كه، سامانه ­هاي برپايه­ ي قطعات آبگريز كوتاه­تر (MePEG45-b-PCL44 و MePEG45-b-PBO6-b-PCL43)، فرآيند خودتحمعي مشابهي را نشان مي­دهند و هر يك منجر به ايجاد يك مايسل شبه-كروي در سامانه مي ­شوند. درصورتيكه سامانه­ هاي با 50% قطعه ­ي آبگريز بلند­تر (MePEG45-b-PCL62 وMePEG45-b-PBO9-b-PCL61)، فرآيند خودتجمعي كاملاً متفاوتي را نشان مي ­دهد. دراين مورد سامانه برپايه كوپليمر دوقطعه ­اي تحت يك فرآيند تغيير شكل قرار مي ­گيرد كه در آن يك مايسل ميله-مانند مياني تشكيل مي­ شود كه نهايتاً به يك ساختار شبه-كروي تبديل مي­ شود. درحاليكه سامانه برپايه كوپليمر سه ­قطعه ­اي MePEG45-b-PBO9-b-PCL61  شامل يك قطعه­ ي كوتاه استري مياني PBO بين قطعات آبدوست و آبگريز، تشكيل يك مايسل ميله-مانند پايدار در سامانه را بهمراه دارد.   واژه‌هاي كليدي: كوپليمر قطعه­اي، خود-تجمعي[1]، مايسل، پوشينه كردن دارو، شبيه­سازي ديناميك مولكولي، ميدان نيروي دانه درشت، محاسبات مكانيك كوانتوم، پايداري

1400/03/15

Molecular Dynamics and Coarse Grain Simulations of Targeted Drug Delivery Systems based on Non-Spherical Micelles - Amphiphilic Block Copolymers of Poly(Ethylene Glycol) (PEG) and Poly(Caprolactone) (PCL)

6/21/2022 12:00:00 AM

Abstract In order to provide the means to predict from molecular dynamics (MD) simulations the structures of copolymer-based micelles in solution, we developed coarse grain force field (CGq FF) parameters for polyethylene glycol (PEG), for poly ε-caprolactone (PCL) as well as diblock PEG-b-PCL and triblock PEG-b-PBO-b-PCL copolymers. We illustrate the application of these CG-FF by following the formation of a spherical micelle from 250 chains of different compositions of PEG-b-PCL and PEG-b-PBO-b-PCL block copolymers (with different hydrophilic to hydrophobic portions) in water over 2 microseconds of MD. A key advance here is the use of quantum mechanics to train the parameters describing the non-bonded interactions between the CG beads. The functional forms are the same as the MARTINI CG force field (FF) so standard MD codes, such as GROMACS, can be used. Our CG-FF parameters reproduce such structural properties as density, radius of gyration (Rg), and end-to-end distance (h) from both experiment and from All Atom (AA) and United Atom (UA) simulations. We also describe well the experimentally observed behavior for the polymer-air and polymer-water interfaces. This coarse grain model also precisely describes the structural properties, the self-assembly mechasim, the drug loading and the thermodynamic stability of each micelle system in aqueous media. The CG simulation results show that the smallest system based on the deblock copolymer of PEG23-b-PCL9, results in a semi-spherical micelle which remains stable until the end of the simulation time (2µs). The drug loading capacity and efficiency of this system for DOX is 14.8 % and 5% respectively. We further found that the two shorter diblock and triblock systems show similar self-assembly processes, both resulting in slightly prolate-spheres, while the longer diblock system undergoes a morphological transition from an intermediate rod-like micelle to a prolate-sphere, while the micelle formed from the longer triblock system, MePEG45-b-PBO9-b-PCL61, with a short PBO inserted between the hydrophilic and hydrophobic sections, results in a stable rod-like micelle.   Keywords: Diblock Copolymer, Self-assembly, Micelle, Drug Loading, Molecular Dynamic Simulation, Coarse Grain Force Field, Quantum Mechanic Calculation, Thermodynamic Stability

كوپليمر قطعه‌اي , خودتجمعي , مايسل

Diblock Copolymer , Self-assembly , Micelle