23884

تهيه و شناسايي پليمرهاي زيست تخريب پذير مزدوج شده با سيانوكبالامين Vitamin B12 جهت آزاد سازي نانو داروهاي با فراهم زيستي كم

دكترا

شيمي معدني

1399

1399/12/16

خانم دكتر آزاده تجردي

آقاي دكتر روح الله زارع دورابي

شيمي

تهيه و شناسايي يك سيستم انتقال دارويي ايمن داراي كمترين ميزان مواد افزودني و بيشترين انطباق با سامانه زيستي بدن از كيتوسان، به عنوان يك پليمر طبيعي، و سيانوكبالامين جهت انتقال خوراكي داروهاي داراي ويژگي هاي انحلال كم و نفوذ پذيري كم، هدف اين تحقيق مي باشد. داروهاي سيپروفلوكساسين و تيكاگريلور دو مورد از داروهاي موجود در گروه چهارم دسته بندي زيست دارويي هستند كه در اين تحقيق مورد مطالعه قرار گرفته اند. در راستاي اين هدف به ترتيب فعاليت هاي ذيل انجام شده است: در راستاي دارورساني بهتر در سيستم زيستي، كيتوسان با وزن مولكولي پايين به روش فراصوت از كيتوسان با وزن مولكولي بالا تهيه و با روش هاي دستگاهي طيف بيني زير قرمز تبديل فوريه، پراش پرتو ايكس و تعيين جرم مولكولي با روش پراكندگي نور پويا مورد ارزيابي قرار گرفته است. با توجه به مزاياي ذاتي كيتوسان با وزن مولكولي پايين و سيانوكبالامين و در راستاي نيل به هدف افزايش فراهم زيستي داروها، مزدوجي از كيتوسان با وزن مولكولي پايين و سيانوكبالامين به عنوان حامل دارويي تهيه شده است و با روش هاي دستگاهي طيف بيني زير قرمز تبديل فوريه، پراش پرتو ايكس، طيف بيني مرئي- فرابنفش، ميكروسكوپ الكتروني روبشي نشر ميداني و پراكندگي نور پويا ارزيابي شده است. اندازه ذره اي ميانگين حامل، 81/3 نانومتر و پتانسيل زتاي آن 63/4+ ميلي ولت به دست آمده است. در اين تحقيق پس از تهيه حامل دارويي، داروي سيپروفلوكساسين بر روي آن بارگذاري شد و درصد بازده بارگذاري دارو با كمك روش طراحي آزمون با نرم افزار Design-expert و روش طرح مركب مركزي مورد بررسي قرار گرفت. در طراحي آزمون، تاثير سه عامل غلظت حامل دارويي، غلظت دارو، و زمان انجام واكنش بر روي بازده بارگذاري دارو، ارزيابي شد. شرايط بهينه شامل غلظت 1/5 و 2/5 ميلي گرم در ميلي ليتر به ترتيب براي حامل دارويي و داروي سيپروفلوكساسين، مدت زمان واكنش 16/25 ساعت و شرايط هم زدن 350 دور در دقيقه به دست آمد. بارگذاري داروي سيپروفلوكساسين در شرايط بهينه اين واكنش 57 درصد به دست آمد. رفتار آزاد سازي داروي سيپروفلوكساسين در دو محيط انحلال مختلف شامل بافر فسفات نمكي با 4/7=pH و هيدروكلريك اسيد 0/1 نرمال با 1=pH بررسي شد، كه در هر دو محيط انحلال، الگوي آزاد سازي كنترل شده ي تقريبا مشابه به دست آمده و فاقدآزاد سازي انفجاري اوليه بوده است و اين دارو در مدت زمان هاي به ترتيب 420 و 600 دقيقه در دو محيط انحلال هيدروكلريك اسيد و بافر فسفات نمكي به طور كامل آزاد شد. سيپروفلوكساسين بارگذاري شده بر روي حامل، اندازه ذره اي ميانگين 86/1 نانومتر و پتانسيل زتاي 52/9 + ميلي ولت را نشان داد كه هر دو پارامتر در دارورساني مفيدند. همچنين در مطالعات سميت سلولي نشان داده شد كه سيپروفلوكساسين بارگذاري شده بر روي حامل داراي سميت سلولي 35، 17 و 23 درصد به ترتيب در غلظت هاي 100، 10 و 1 ميكروگرم در ميلي ليتر مي باشد. در مرحله بعد داروي تيكاگريلور بر روي حامل بارگذاري شد و ويژگي هاي شيميايي و فيزيكي داروي بارگذاري شده بر روي حامل مورد بررسي قرار گرفت. سميت سلولي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل 26، 20 و 11 درصد به ترتيب غلظت هاي 100، 10 و 1 ميكرو گرم در ميلي ليتر به دست آمده است. حلاليت كم و نفوذپذيري كم محدوديت هايي هستند كه مي توانند استفاده از فرمولاسيون هاي خوراكي مختلف داروي تيكاگريلور را محدود كنند، اين فرمولاسيون به منظور بهبود فراهم زيستي اين دارو تهيه شده است. داروي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل، بازده بارگذاري بسيار مناسب 80 درصد را نشان داد. آزاد سازي برون تن داروي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل در محيط انحلال پلي سوربات 80 با غلظت 0/2 درصد وزني/ حجمي در آب يون زدوده انجام شد. در مطالعات آزاد سازي دارو، آزاد سازي انفجاري اوليه مشاهده نشد و الگوي آزاد سازي كنترل شده در مدت 420 دقيقه 84/5 درصد به دست آمد. اندازه ذره اي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل با استفاده از روش پراكندگي نور پويا ،671 نانومتر و پتانسيل زتاي آن 54/7 + ميلي ولت به دست آمد. نتايج نشان مي دهند مزدوج كيتوسان با وزن مولكولي پايين و سيانوكبالامين مي تواند به واسطه ويژگي هاي ذاتي اجزاي حامل و همچنين ويژگي هاي مطلوبي كه به دست آورده است يك حامل مناسب براي انتقال مولكول هاي دارويي باشد و مي تواند يك حامل بالقوه براي داروهاي سيپروفلوكساسين و تيكاگريلور به عنوان داروهاي مدل در نظر گرفته شود.

1400/03/27

Preparation and characterization of Cyanocobalamin (Vitamin B12) Conjugated biodegradable polymers for delivery of drugs with Low bioavailability

3/7/2022 12:00:00 AM

Providing a safe drug delivery system of chitosan, as a natural polymer, and cyanocobalamin with the least amount of additives and in compliance with the biological system to improve the oral administration of drugs with low solubility and permeability was the purpose of this study. Ciprofloxacin and ticagrelor are two of the drugs in group IV of the biopharmaceutical classification system that have been studied in this project. In order to achieve this goal, the following activities have been performed, respectively: In order to better drug delivery in the biological system, low molecular weight chitosan was prepared from high molecular weight chitosan using the ultrasonic method, and it was investigated using Fourier-transform infrared spectroscopy, X-ray diffraction, and dynamic light scattering methods. Due to the inherent advantages of low molecular weight chitosan and cyanocobalamin, and in order to achieve the goal of enhancing drug bioavailability, a conjugate of low molecular weight chitosan and cyanocobalamin was fabricated as a drug carrier and investigated using Fourier-transform infrared spectroscopy, X-ray diffraction, UV-visible, field-emission scanning electron microscopy, and dynamic light scattering methods. The average particle size of the carrier was obtained 81.3 nm and has a zeta potential of +63.4 mV. In this study, after preparing the drug carrier, ciprofloxacin was loaded on the drug carrier, and the drug loading efficiency was investigated via experimental design using Design-Expert® software and the central composite design method. Three factors, including the drug carrier concentration, ciprofloxacin concentration, and reaction time, were studied on drug loading efficiency in experimental design. It was obtained that the optimal conditions were 1.5 and 2.5 mg/ml concentrations for the drug carrier and ciprofloxacin, respectively, at 16.25 hours as the reaction time at the constant stirring speed of 350 rpm. Ciprofloxacin loading efficiency in optimal conditions was obtained 57%. The ciprofloxacin release behavior in two different dissolution media containing phosphate buffer saline (pH=7.4) and hydrochloric acid 0.1 N (pH=1) was investigated. It was observed that the release of ciprofloxacin in both dissolution media was almost similar without any burst release. Ciprofloxacin was completely released within 420 and 600 min, respectively, in 0.1 N HCl and phosphate buffer saline. The functionalized ciprofloxacin-loaded carrier showed a particle size of about 86.1 nm and zeta potential of +52.9 mV, in which both parameters being useful in drug delivery. Also, in cytotoxicity studies, the ciprofloxacin-loaded carrier showed cytotoxicity of 35, 17, and 23 percent at 100, 10, and 1 μg/ml concentrations, respectively. In the next step, ticagrelor was loaded on the drug carrier, and chemical and physical specifications of the drug-loaded carrier were investigated. Cytotoxicity of the ticagrelor-loaded carrier was obtained 26, 20, and 11 percent at 100, 10, and 1 μg/ml concentrations, respectively. Low solubility and permeability are limitations that could restrict the use of different oral dosage forms of ticagrelor, and this formulation was prepared to improve the oral bioavailability of ticagrelor. The ticagrelor-loaded carrier exhibited a high drug loading efficiency that was obtained 80 percent. The in-vitro release of the ticagrelor-loaded carrier was accomplished in a dissolution medium containing 0.2% w/v polysorbate 80 in deionized water. There isn’t observed any burst release in the drug release assessment, and a controlled drug release pattern was obtained 84.5% within 420 minutes. The particle size of the ticagrelor-loaded carrier was obtained 671 nm using the dynamic light scattering method, and zeta potential of that particles was obtained +54.7 mV. The results showed that the conjugate of low molecular weight chitosan and cyanocobalamin can be a suitable drug carrier for drug delivery due to the inherent features of the carrier components as well as the desirable properties it has acquired and can be considered as a potential carrier for ciprofloxacin and ticagrelor drug molecules as the drug models.

كيتوسان , سيانوكبالامين , سيپروفلوكساسين , تيكاگريلور , دارورساني

Chitosan , Cyanocobalamin , Ciprofloxacin , Ticagrelor , Drug delivery