26626

بررسي و مدلسازي داروهاي ضد آلزايمر با رويكرد ضد آميلويد بتا و كولين استرازها

كارشناسي ارشد

شيمي- نانوشيمي ـ نانوشيمي نظري

1398

1400/12/23

عليرضا اكبرزاده

شيمي

آلزايمر شايع ترين نوع زوال عقل در جهان امروز است كه درمان مشخصي ندارد و آمار مبتلايان و مرگ و مير سالانه آن به صورت چشمگيري در حال افزايش است. تا كنون هيچ گونه مطالعه ي محاسباتي جامع بر روي تركيبات موثر انجام نگرفته است و نتيجه بر آن شد تا در اين مطالعه مجموع 4101 تركيب تحت مطالعه اي جامع و كامل قرار گيرند. پس از جمع آوري از منابع و تقسيم آنها بر اساس دسته هايي از تركيبات مشتق شده از موثرترين داروهاي موجود بر درمان اين بيماري از جمله دانپزيل، ريواستيگمين، گالانتامين و تاكرين به بررسي كمي ارتباط ساختار و فعاليت (QSAR) با استفاده از مقادير نصف غلظت موثر بر بازدارندگي فعاليت كولين استراز ها و بتاسكرتاز كه از مهم ترين آنزيم ها در مكانيسم ايجاد اين بيماري ميباشند و همينطور درصد بازدارندگي از تجمعات پپتيد آميلويد بتا، از ديگر عوامل ايجاد بيماري، پرداخته شد. پس از بهينه سازي تركيبات، توصيفگرهاي مولكولي استخراج و برخي بر اساس ميزات تعيين كنندگي انتخاب شدند و سپس مدل هاي پيش بيني كننده ي تركيبي SR-RF، SR-MLP،SR-SVR و SR-MLR ساخته شدند. با بررسي داده هاي موجود براي چهارگونه آنزيم كولين استراز در هر دسته ي مشتقات و آنزيم بتاسكرتاز و همينطور بازدارنده هاي تجمع آميلويد بتا، موثرترين توصيفگرها در بهينه سازي ساختار تركيبات استفاده شدند و 6 تركيب جديد با بهترين اثر بازدارندگي و كمترين سميت پيش بيني شده ي نسبي، طراحي و معرفي شدند. مطالعات شبيه سازي و داكينگ اين تركيبات با محل اثر هر كدام نشان داد كه تركيبات جديد در طول شبيه سازي از پايداري خوبي برخوردارند و پيوندهاي مناسبي با سايت فعال و نانو اكسيدمس به عنوان حامل ايجاد ميكنند.

1401/03/24

A QSAR study on anti-Alzheimer’s medicine with anti amyloid-beta aggregation and cholinesterases inhibition approach

3/14/2023 12:00:00 AM

Alzheimer's is the most common type of dementia in the world today that has no specific treatment and the number of patients and its annual mortality is increasing dramatically. So far, no comprehensive computational study has been performed on the effective compounds and it was concluded that in this study, a total of 4101 compounds will be subjected to a comprehensive and complete study. After collecting data from the literature, they were divided based on groups of compounds derived. The groups that are the most effective drugs available for the treatment of this disease; Donepezil, Rivastigmine, Galantamine, and Tacrine. A quantitative study of the structure-activity relationship (QSAR) using half-concentration values effective in inhibiting the activity of cholinesterase, and beta-secretase, which are the most important enzymes in the mechanism of this disease, as well as the percentage of inhibition of amyloid beta peptide aggregations, other causes of the disease, were discussed. After optimizing the compounds, molecular descriptors were extracted and some were selected based on determinant tables, and then SR-RF, SR-MLP, SR-SVR, and SR-MLR prediction models were constructed. Examining the available data for four types of cholinesterase in each class of derivatives and beta-secretase enzyme, as well as inhibitors of amyloid-beta aggregation, the most effective descriptors, were used in optimizing the structure of compounds and 6 new compounds with the best inhibitory effect and the lowest predicted toxicity were designed and introduced. Simulation and docking studies of these compounds with the place of the effect of each showed that the new compounds have good stability during the simulation and form good bonds with the active site and nano oxidants as carriers.

Faeze Mojtabavi

Dr. Alireza Akbarzade